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目前人類每當受傷失去肢體,那就代表著一生都會失去,終生都不會復元,如果人類也能再生肢體的話那該多好,但可惜人類身體似乎沒有這個功能,不過科學家告訴我們:凡事沒有絕對.....!

「蠑螈」(Salamander) 是肢體再生的典範,終其一生都能完美長回失去的肢體。了解「蠑螈」的再生機制,將可指引「人類肢體再生」研究的發展方向。

遭遇截肢創傷時,「蠑螈」與人類傷口組織的初期反應大同小異,但人類的傷口之後會形成傷疤,「蠑螈」則會重新啟動胚胎發育程式,以長回新的肢體。若能控制人類傷口的情況,誘導傷口走向「蠑螈」般的癒合過程,或許人類就可再生出較大部位的肢體。

「蠑螈」的腳和人類的四肢比起來雖然細小許多,但結構大致相同:外有皮膚包裹,內部有骨骼、肌肉、韌帶、肌腱、神經和血管,此外還有一些排列疏鬆的纖維母細胞連結、固定這些內部組織,並賦予肢體特定外形。

Salamander

然而「蠑螈」的腳,卻是脊椎動物界裡最獨特的,如果斷了,牠可以從傷口重新長出完整的肢體,而且不管斷了多少次,成年的「蠑螈」還是能一次又一次地長回腳來。「青蛙」在蝌蚪時期剛長出來的腳也可以再生,然而一旦進入成年期即失去了這項能力;即使哺乳動物的胚胎也有一些能取代成長中「肢芽細胞」(Limb bud) 的能力,但是出生之前這項能力也會消失。事實上,再生能力隨生物發育程度而降低的趨勢,正好反映了高等動物形態的演化,也讓較低等的「蠑螈」成為終其一生都能再生複雜肢體的唯一脊椎動物。

 人們對於「蠑螈」的這項本領好奇已久,再生部位是怎麼「知道」它需要取代的失去肢體有多長?為什麼牠們斷腳處的皮膚不會像人類一樣形成封閉的疤痕?成年「蠑螈」如何讓組織保持胚胎一樣的潛能,而能多次從無到有長出整段肢體?生物學家正試圖找出這些問題的答案,如果能了解自然界的再生機制,我們希望能誘發人體的再生,例如長回截斷的手或腳,並改善其他嚴重傷口的癒合。

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人體遭受重大創傷時的初期反應,其實和「蠑螈」大同小異,但是傷口癒合的策略很快就分道揚鑣,結果是人類無法進行再生,只會在傷口處留下疤痕。然而有一些跡象顯示,人類應該具備再造複雜部位的潛力,關鍵是喚醒人類潛藏的「蠑螈」式癒合反應。因此,我們研究的第一步就是向再生專家「蠑螈」請教。

「蠑螈」細小的腳被切斷時,截肢處的血管會立刻收縮,以減少失血,然後會有一層皮膚細胞很快覆蓋斷肢的傷口。在剛受傷的幾天內,這層傷口表皮層會轉變成一層傳訊細胞,稱為「頂端上皮蓋」(Apical Epithelial Cap),是再生不可或缺的關鍵。在此同時,「纖維母細胞」(Fibroblast) 會掙脫「結締組織」(Connective Tissue) 網絡,移動到斷肢傷口表面的中央,然後增生形成「芽基」(Blastema),這群性質類似「幹細胞」(Stem cell) 的「芽基細胞」(Blastema Cell),將做為長成新肢體的「前驅細胞」 (Circulating Endothelial Progenitor cells, EPCs)。

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幾年前,美國「加州大學爾灣分校」(University of California, Irvine, UCI) 研究員 Susan Bryant 證明了「蠑螈」的「芽基細胞」和胚胎發育中的「肢芽細胞是相同的,顯示從「芽基」長成肢體的過程,其實是重演動物胚胎形成四肢的過程。這項發現的重要意義在於不管是新生或者是再生肢體,兩種情況都應用了相同的基因程式;由於人類在胚胎時期也經歷了長出手腳的過程,理論上成人也應該擁有再生必要的基因程式。因此科學家的目標,就是找出如何誘導斷肢形成「芽基」的方法。

「加州大學爾灣分校」的 Gardiner 及「遠藤哲也」(Tetsuya Endo) 以「化繁為簡」的策略來探究「芽基」如何形成的基本問題。 Gardiner 並不直接研究會自然形成芽基的斷肢,而是觀察「蠑螈」腿上的簡單傷口,看牠的皮膚如何再生、癒合。他們的想法是,這類傷口類似哺乳動物無法長出新肢體的斷肢傷口,但如果我們能讓只有簡單癒合反應的傷口也長出完整的腳,那就可以進一步分析再生過程。

我們在「蠑螈」腿上劃了一道小傷口,其表皮細胞便會移動到割傷處將傷口密合起來,就像處理截肢傷口一樣,而位於真皮層的「纖維母細胞」也會前往傷口來取代失去的皮膚。但如果我們小心地將一條神經轉向受傷的地方,我們就可誘導那些「纖維母細胞」形成「芽基」。美國「凱斯西儲大學」(Case Western Reserve University) 的 Marcus Singer 在半個世紀前即已證明再生反應需要神經分佈,但他們的實驗則證實神經提供的某些未知因子可改變附近「纖維母細胞」的行為,進而影響再生。

然而這些誘導形成的「芽基」卻無法繼續進展到後期而長出新腳,顯然我們還缺少了其他要素。而促使「芽基」長成肢體的關鍵,是移植對側肢體的皮膚到傷口,讓身體對側肢體的「纖維母細胞」也參與癒合反應。這個從割傷處新長出的腳,位置當然異常了,但其解剖構造卻完全正常,因此促進「芽基」形成的基本配方看來相當簡單:傷口表皮層、神經,和來自對側肢體的「纖維母細胞」。有了肢體再生的基本配方後,我們即可開始釐清每一個要素所扮演的角色。

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我們知道表皮層是從胚胎發育初期三個原始胚層中的「外胚層」衍生而成,也知道「外胚層」(Ectoderm) 所提供的信號分子,控制了胚胎「肢芽」長出四肢的過程。「外胚層細胞」會聚集在「肢芽」處形成「頂端外胚層脊」(Apical Ectodermal ridge),這個構造會在特定時期分泌化學信號分子,引導下方「肢芽細胞」的移動和增生。

雖然我們尚未確定來自表皮層的關鍵信號分子為何,但我們知道有某幾種「纖維母細胞生長因子」(Fibroblast growth factor, FGF) 參與其中。「頂端外胚層脊」製造了多種 FGF 來刺激下方的「肢芽細胞」,「肢芽細胞」又會製造其他種 FGF,形成「頂端外胚層脊」和「肢芽細胞」間的反饋迴路,這是生成肢體必要的機制。一般相信,肢體再生時形成的「頂端上皮蓋」也會引發類似的反饋迴路。日本東北大學」(Tohoku University) 的「田中幹子」(Hiroyuki Ide) 發現,蝌蚪逐漸喪失再生能力的現象與無法活化 FGF 迴路有關,如果以 FGF10 處理已無法再生肢體的蝌蚪,可啟動信號迴路而刺激斷肢部份再生。

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這項結果雖令人興奮,卻有一個問題:利用 FGF10 誘導形成的再生肢體,其內部構造發生了異常,而引發出該如何控制再生、確保新肢體有正確解剖構造的重要問題。從這個結果又發現另一個再生的要角:「纖維母細胞」,它負責了這項功能。

有關研究雖然尚未取得重大突破,但已經找到研究方向,相信成功指日可待!

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